Viktiga händelser som utspelat sig på slottet är t.ex. Sturemorden 1567 samt Gustav II Adolfs beslut att Sverige skulle delta i vad som utvecklade sig till det 30-åriga kriget. Och i slottets Rikssal läste Schering Rosenhane upp drottning Kristinas tronavsägelse den 6 juni 1654.

Slottet skadades svårt i en stor brand år 1702, kvar blev i stort sett bara en ruin. Återuppbyggnaden tog lång tid och inte gick det fortare av att resterna av slottet användes som stenbrott till det stora slottsbygget i Stockholm.

Slottet fungerade under lång tid som Upplands administrativa centrum och är numera residens för Uppsala läns landshövdingar.

Rikssalen, som bland annat fungerat som torkvind åt landshövdingefruarna, återställdes 1932 och är nu Uppsalas mest glansfulla festlokal!